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1器材

1.1動(dòng)物KM小鼠，SPF級(jí)，雌雄各半，體重(20±2)g，合格證號(hào)：SCXK（甘）2004-0006-0000025；Wistar大鼠80只，SPF級(jí)，雌雄各半，體重(90±10)g，合格證號(hào)：SCXK（甘）2004-0006-0000025，由甘肅中醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。

1.2藥物活血定眩丸（由甘肅中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院提供，批號(hào)070501）因丸劑中含有一定量的輔料，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)配制供試樣品濃度達(dá)不到實(shí)驗(yàn)要求的劑量，故采用與丸劑相同工藝方法制得該藥的浸膏（1g浸膏相當(dāng)于2.242g生藥），實(shí)驗(yàn)前用蒸餾水配制成實(shí)驗(yàn)所需濃度用于急性和長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)。

1.3儀器

CD-1200型血細(xì)胞分析儀（美國(guó)，雅培）；ALCYON300型全自動(dòng)生化分析儀（美國(guó)，雅培）；電子顯微鏡BX60-32FB3-F01型（日本，OLYMPUS）；切片機(jī)RM2135型（德國(guó)，徠卡）；全自動(dòng)組織包埋機(jī)TEC-V.CM-JZ型(日本，櫻花)；自動(dòng)組織脫水劑VIP-JJZ-JZ型（日本，櫻花）。

2方法與結(jié)果［2～4］

2.1小鼠急性毒性實(shí)驗(yàn)

2.1.1方法

經(jīng)對(duì)小鼠預(yù)試驗(yàn)，結(jié)果顯示不能測(cè)出活血定眩丸劑對(duì)小鼠的LD50，故進(jìn)行對(duì)動(dòng)物的最大給藥量測(cè)定。取KM小鼠40只，雌雄各半，按體重隨機(jī)分為兩組，分別為給藥組和空白對(duì)照組，每組20只。于禁食12h后（不禁水），給藥組以最大給藥濃度（1.86g生藥/ml），0.4ml/10g體重的給藥體積，對(duì)照組以等體積的生理鹽水，灌胃2次/d，間隔6h，給藥后觀察14d，記錄動(dòng)物的死亡及毒副反應(yīng)癥狀。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，將全部動(dòng)物處死，解剖，肉眼觀察各主要臟器組織病變情況。計(jì)算小鼠口服活血定眩丸的最大給藥量。

2.1.2結(jié)果

1日內(nèi)灌服活血定眩丸148.8g生藥/kg體重后，動(dòng)物活動(dòng)、進(jìn)食進(jìn)水、毛發(fā)未見(jiàn)任何異常。觀察14d動(dòng)物無(wú)死亡。肉眼尸檢未見(jiàn)主要臟器組織明顯異常。由此可見(jiàn)，活血定眩丸小鼠口服最大給藥量>148.8g生藥/kg體重。此劑量相當(dāng)于臨床成人（按60kg計(jì)）每日口服劑量0.2242g生藥/kg體重的663倍。體重變化情況見(jiàn)表1。表1活血定眩丸對(duì)急性毒性實(shí)驗(yàn)小鼠體重的影響(略)

結(jié)果顯示，給藥組與對(duì)照組小鼠的體重變化無(wú)顯著性差異。

2.2大鼠長(zhǎng)期毒性實(shí)臉

2.2.1方法取Wistar大鼠80只，按體重隨機(jī)分為4組，雌雄各半，每組20只，分別為活血定眩丸高、中、低劑量組和空白對(duì)照組，給藥量分別為每日22.42，11.21，2.242g生藥/kg（分別相當(dāng)于臨床日用藥劑量的100倍，50倍，10倍），給藥體積為1.5ml/100g體重，各劑量組用等體積不等濃度給藥，空白對(duì)照組給予等體積生理鹽水溶液1次/d，每周給藥7d，連續(xù)灌服6周。給藥前及給藥期間每周稱體重1次，并按平均體重調(diào)整給藥劑量，實(shí)驗(yàn)期間每天觀察大鼠一般狀態(tài)、體征、攝食量、飲水及糞便狀況。發(fā)現(xiàn)有中毒反應(yīng)的動(dòng)物應(yīng)取出單籠飼養(yǎng)，重點(diǎn)觀察。發(fā)現(xiàn)死亡或?yàn)l死動(dòng)物應(yīng)及時(shí)尸檢。于末次給藥結(jié)束后24h，每組取一半的大鼠從腹主動(dòng)脈取血，檢查血液學(xué)和血液生化學(xué)指標(biāo)，取血后，立即剖取腦、心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、胸腺、睪丸、子宮等臟器稱重，根據(jù)體重計(jì)算器官重量系數(shù)，并對(duì)心、肝、脾、肺、腎、腦、胃、小腸、大腸、垂體、脊髓、骨髓、淋巴結(jié)、膀胱、睪丸、附睪、卵巢、子宮、胸腺、腎上腺等組織做病理學(xué)檢查。

2.2.2結(jié)果

用藥組及對(duì)照組大鼠在8周實(shí)驗(yàn)期間均未見(jiàn)異常癥狀，動(dòng)物的活動(dòng)、體重、攝食量、大便和毛發(fā)光澤程度等未見(jiàn)異常。80只大鼠無(wú)一死亡。

活血定眩丸劑對(duì)大鼠體重增長(zhǎng)的影響：在活血定眩丸連續(xù)給藥及停藥恢復(fù)期間，各組大鼠體重變化一致，無(wú)明顯異常。結(jié)果見(jiàn)表2。表2活血定眩丸劑對(duì)實(shí)驗(yàn)大鼠體重的影響(略)

結(jié)果顯示，給藥6周及停藥2周后，活血定眩丸各給藥組大鼠體重變化與對(duì)照組相似，未見(jiàn)明顯的體重改變。

活血定眩丸劑對(duì)大鼠血液學(xué)的影響：活血定眩丸劑連續(xù)給藥42d時(shí)各劑量組大鼠外周血象檢查均在正常范圍。結(jié)果見(jiàn)表3。表3活血定眩丸劑對(duì)實(shí)驗(yàn)大鼠血液學(xué)的影響(略)

結(jié)果顯示，給藥6周及停藥2周后，活血定眩丸各給藥組大鼠各項(xiàng)血液學(xué)指標(biāo)與對(duì)照組相似，未見(jiàn)明顯改變。

活血定眩丸劑對(duì)大鼠血液生化指標(biāo)的影響：活血定眩丸劑連續(xù)給藥6周及停藥恢復(fù)2周時(shí)，各劑量組與空白對(duì)照組比較無(wú)明顯差異。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表4。表4活血定眩丸劑對(duì)實(shí)驗(yàn)大鼠血生化指標(biāo)的影響(略)

結(jié)果顯示，給藥6周及停藥2周后，活血定眩丸各給藥組大鼠各項(xiàng)血液生化學(xué)指標(biāo)與對(duì)照組相似，未見(jiàn)明顯血液生化學(xué)改變。

活血定眩丸對(duì)大鼠主要臟器重量系數(shù)的影響：連續(xù)給藥6周及停藥2周，各組動(dòng)物體質(zhì)、臟器質(zhì)量無(wú)顯著性差異，其臟器系數(shù)（g/100g體重）亦無(wú)顯著性差異。結(jié)果見(jiàn)表5。表5活血定眩丸對(duì)大鼠臟器系數(shù)的影響(略)

結(jié)果顯示，給藥6周及停藥2周后，活血定眩丸各給藥組大鼠臟器系數(shù)與對(duì)照組相似，未見(jiàn)明顯的臟器系數(shù)改變。

活血定眩丸對(duì)大鼠重要器官組織病理形態(tài)的影響：連續(xù)給藥6周及停藥恢復(fù)2周后，放血處死各組大鼠，尸解對(duì)臟器進(jìn)行肉眼觀察未發(fā)現(xiàn)異?，F(xiàn)象。給藥各組動(dòng)物各個(gè)臟器組織病理切片檢查未見(jiàn)明顯病變（主要臟器的病理切片見(jiàn)圖1～10）。說(shuō)明活血定眩丸高，中，低3個(gè)劑量連續(xù)服用6周，對(duì)大鼠主要臟器無(wú)明顯器質(zhì)性損傷。

3結(jié)論

活血定眩丸成人臨床每日用量為0.2242g生藥/kg體重，小鼠1日口服最大給藥量為148.80g生藥/kg。相當(dāng)于成人用量的663倍。表明該藥無(wú)明顯急性毒性作用。

活血定眩丸以22.42，11.21，2.242g生藥/kg體重3個(gè)劑量灌胃(分別為成年人臨床日用劑量100，50，10倍)，1次/d，連續(xù)給藥6周，與灌胃蒸餾水的空白對(duì)照組比較，對(duì)大鼠一般狀態(tài)(外觀形態(tài)、活動(dòng)、飲食、大便形狀等)、生長(zhǎng)發(fā)育(體重增大)、外周血象、血液生化、病理學(xué)檢查未見(jiàn)明顯毒性作用；停藥恢復(fù)2周后亦未見(jiàn)明顯的遲緩毒性反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該藥長(zhǎng)期使用不會(huì)引起機(jī)體結(jié)構(gòu)和功能的改變，無(wú)毒副作用，提示按臨床規(guī)定的療程、劑量用藥時(shí)是安全的。

【參考文獻(xiàn)】

［1］宋敏，蔣宜偉，邱桐.活血定眩丸對(duì)椎動(dòng)脈型頸椎病兔血液流變學(xué)，ET，NO的影響［J］.甘肅中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2005，22(6)：23.

［2］謝秀瓊.中藥新試劑開發(fā)與應(yīng)用，第3版［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社,2006:721.

［3］中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥政管理局.中藥新藥研究指南(藥學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué))［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，1994：199.

［4］國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.中藥新藥研究的技術(shù)要求［S］.1999.

【摘要】目的觀察動(dòng)物口服活血定眩丸的急性毒性和長(zhǎng)期毒性反應(yīng)。方法以最大濃度、最大體積的活血定眩丸灌服小鼠，測(cè)定l日最大給藥量。以高、中、低3個(gè)劑量的活血定眩丸灌服大鼠連續(xù)6周，觀察大鼠的生長(zhǎng)發(fā)育、血液學(xué)、血液生化學(xué)、臟器系數(shù)、組織病理學(xué)變化及停藥后2周上述指標(biāo)的變化。結(jié)果小鼠2次/d灌服活血定眩丸的最大給藥>148.8g生藥/kg體重,此劑量相當(dāng)于臨床成人每日口服劑量0.2242g生藥/kg體重的663倍。長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)顯示，大鼠攝食量、活動(dòng)、體重、血液學(xué)、生化指標(biāo)檢查、臟器重量系數(shù)、病理學(xué)檢查均未見(jiàn)明顯異常，與對(duì)照組相比均無(wú)明顯差異。結(jié)論活血定眩丸的急性毒性和長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)均未見(jiàn)有明顯毒性反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】活血定眩丸毒理學(xué)急性毒性長(zhǎng)期毒性