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【摘要】帕金森病的防治已成為當前臨床的重點工作。長期以來，對于多系統(tǒng)多基因紊亂的疾病，臨床治療過程中的作用機制尚未弄清楚；對疾病的長期效果和不良作用也未完全弄清楚。半個世紀以來，分子生物學研究從基因和細胞水平闡明疾病發(fā)生發(fā)展的規(guī)律，揭示異常細胞和正常細胞之間的差異，意識到大多數(shù)疾病是體細胞突變導致后天獲得的遺傳性全身疾病，由此而來，疾病治療觀念便發(fā)生了根本性的轉(zhuǎn)變，綜合治療系統(tǒng)觀應運而生?，F(xiàn)代系統(tǒng)方法論認為，世界的復雜性在于系統(tǒng)的復雜性，它將研究和處理的對象作為一個系統(tǒng)來對待，來分析其結(jié)構和功能，研究系統(tǒng)、要素、環(huán)境三者相互關系和變動的規(guī)律性。掌握研究對象（系統(tǒng)）的整體性、關聯(lián)性、開放性、目的性及動態(tài)平衡性等基本特征。所以有學者認為：決定疾病發(fā)生發(fā)展的，不僅僅在于器官、組織、細胞、基因等各種要素的性能，更重要的是要素和要素之間，要素與系統(tǒng)之間，系統(tǒng)和環(huán)境之間的相互聯(lián)系和作用，考察疾病的本質(zhì)，必須把注意和焦點放在相互聯(lián)系和相互作用上。上述說法也就是疾病研究要從系統(tǒng)水平進行考察，而不是局限于單個細胞或基因的功能行為。對于帕金森病（Parkinsondisease,PD）的治療，當前藥物治療、手術治療、中醫(yī)治療、康復治療和心理治療等構成了現(xiàn)代治療學的支柱，各種手段互有特點，互為補充。隨著分子生物學技術的發(fā)展，作為生物醫(yī)學前沿的人類基因組計劃研究步入實質(zhì)性階段，基因治療成為熱門。研究表明帕金（Parkin）基因是引起遺傳性帕金森病的罪魁禍首。這一發(fā)現(xiàn)為今后人類對付帕金森病提供了新的治療目標。PD的基因治療手段,目前包括向腦內(nèi)移植能提高紋狀體DA水平的各種酶類基因以及能促進黑質(zhì)神經(jīng)元存活的神經(jīng)營養(yǎng)因子等基因的運載細胞,或?qū)⑦@些基因通過病毒性載體直接注入腦內(nèi)（如紋狀體、丘腦底核等）,均展示了良好的應用前景,基因治療給人類帶來巨大的革命。從帕金森病的綜合治療可以看出，以系統(tǒng)觀的角度來探討患者存在的主要矛盾及發(fā)生發(fā)展和治療方案存在的問題，采取系統(tǒng)化方案，是今后帕金森病治療的理想方法。本文介紹了帕金森病的發(fā)生發(fā)展過程以及其綜合治療的前景。

【關鍵詞】系統(tǒng)觀；帕金森?。痪C合治療

帕金森?。≒arkinsondisease,PD）,又名震顫麻痹（paralysisagitans）,是一種常見的中老年神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。隨著人口的老齡化,其發(fā)病率呈逐年上升趨勢,每年以5萬例的速度遞增,給家庭和社會都造成了負面影響。隨著社會老齡化日益加重,PD患者及致殘率在世界范圍內(nèi)顯著增加。美國約有50萬PD患者，而中國則有接近200萬PD患者,并且每年仍有20萬新人群發(fā)病。如不及時進行有效的治療,病情呈慢性進行性加重,晚期往往全身僵硬,活動受限,嚴重影響老年人的生活質(zhì)量。

1帕金森病發(fā)生、發(fā)展的系統(tǒng)觀

所謂系統(tǒng)是指若干要素按一定的結(jié)構相互聯(lián)系組成具有特定功能的有機整體，而這個整體本身又是它所從屬的一個更大系統(tǒng)的一個組成部分。系統(tǒng)科學的觀點，就是要求把研究對象視為系統(tǒng)，把事物的普遍聯(lián)系和永恒運動看成一個整體過程，全面的把握和控制，綜合探索系統(tǒng)中要素與要素、要素與系統(tǒng)、系統(tǒng)與環(huán)境、系統(tǒng)與系統(tǒng)的相互作用和變化規(guī)律，把握住對象的內(nèi)環(huán)境與外環(huán)境的關系，以便有效地認識和改造對象［1］。任何系統(tǒng)都是開放的系統(tǒng)，每一個系統(tǒng)的存在的整體性、層次性及動態(tài)平衡性等基本特征。一個生物學意義上的人，也完全可以看成是一個開放系統(tǒng)。這一系統(tǒng)本身就由各個子系統(tǒng)（循環(huán)、呼吸、消化等系統(tǒng)）組成，各系統(tǒng)之間并非獨立存在，有相互影響、相互制約的關系，這一大系統(tǒng)和外界進行不斷的物質(zhì)和能量的交換，借以維持自身的穩(wěn)態(tài)，達到功能的最優(yōu)化，即生存質(zhì)量最佳化。所以有學者認為：決定疾病發(fā)生發(fā)展的，不僅僅在于器官、組織、細胞、基因等各種要素的性能，更重要的是要素和要素之間，系統(tǒng)和環(huán)境之間的相互聯(lián)系和作用，考察疾病的本質(zhì)，必須把注意和焦點放在相互聯(lián)系和相互作用上［2］。上述說法就是從系統(tǒng)水平進行考察，而不同局限于單個細胞或基因的功能行為。西醫(yī)理論認為年齡、吸煙、環(huán)境因素、殺蟲劑、遺傳因素、免疫、自由基是帕金森病的六大致病要素。皮質(zhì)－基底節(jié)－丘腦－皮質(zhì)環(huán)路的改變是PD發(fā)生、發(fā)展的基礎。正常情況下,中腦黑質(zhì)對大腦皮質(zhì)－基底節(jié)－丘腦－皮質(zhì)環(huán)路起重要的調(diào)節(jié)作用。這一環(huán)路包括直接通路和間接通路,前者由皮質(zhì)經(jīng)紋狀體（殼核）直接到達GPi和黑質(zhì)網(wǎng)狀部（substantianigraparsre2ticulata,SNr）,然后經(jīng)丘腦回到皮質(zhì);后者皮質(zhì)的興奮依次通過殼核、蒼白球外側(cè)部（parsexternaoftheglobuspallidus,GPe）和STN到達GPi和SNr,然后經(jīng)丘腦返回皮質(zhì),而來自黑質(zhì)致密部（substantianigraparscompacta,SNc）的多巴胺能神經(jīng)元的興奮對這兩條通路起興奮或抑制作用,對間接通路通過D2受體起抑制作用,對直接通路通過D1受體起興奮作用?；坠?jié)內(nèi)非多巴胺遞質(zhì)通路中除STN到GPi、SNr為谷氨酸能興奮性投射外,其余均為氨基丁酸能抑制性投射［3］。而PD狀態(tài)下,SNr多巴胺能神經(jīng)元減少使GPi、SNr傳出沖動增加,尤其是STN至GPi、SNr興奮性通路活動的增強可能是GPi、SNr傳出沖動增加的主要原因,而GPi、SNr至丘腦的沖動為抑制性的γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid,GABA）通路,最終導致丘腦皮層通路被過度抑制,從而出現(xiàn)一系列PD癥狀表現(xiàn)［3］。傳統(tǒng)的中醫(yī)理論認為帕金森病主要病變在腎、脾、肝三臟。因“腎主骨,生髓,上榮于腦”,腎虛則腦髓不足,反應遲鈍,動作徐緩；“脾主肌肉”,為氣血生化之源，脾虛則氣血虧乏，肌肉失養(yǎng)，加之脾失運化水濕停蓄,浸漬腠理,導致肌肉強勁拘攣而失其柔韌。脾胃虛弱,痰濕內(nèi)盛,腎精不足,氣血虧虛,不能涵養(yǎng)肝木,致虛風內(nèi)動,震顫由是而生。腎虧脾虛是發(fā)病關鍵,風痰、水濕、瘀血停蓄是使病情加重的因素?？傊?大多數(shù)學者對于PD的研究都傾向于多因素作用的結(jié)果，因此對于PD的研究需要更多深入、廣泛的研究。

2系統(tǒng)方法論原則對治療的思路指導

伴隨現(xiàn)代醫(yī)學的飛速發(fā)展，PD的治療采取了綜合的治療措施,包括藥物治療、手術治療、中醫(yī)藥治療、康復治療、心理治療等［4］,各種手段互有特點，互為補充。其中藥物治療是首選且是主要的治療手段。藥物治療的目標是延緩疾病進展、控制癥狀,并盡可能延長癥狀控制的年限,同時盡量減少藥物的副作用和并發(fā)癥。應堅持“劑量滴定”、“細水長流、不求全效”的用藥原則；用藥劑量應以“最小劑量達到滿意效果”；治療既應遵循一般原則，又應強調(diào)個體化特點，不同患者的用藥選擇不僅要考慮病情特點，而且要考慮患者的年齡、就業(yè)狀況、經(jīng)濟承受能力等因素。早期藥物治療顯效,而長期治療療效明顯減退,同時出現(xiàn)異動癥者并藥物治療難以改善者可考慮手術治療。需強調(diào)的是手術僅是改善癥狀，而不能根治疾病,術后仍需應用藥物治療，但可減少劑量。手術須嚴格掌握適應證，非原發(fā)性PD的帕金森疊加綜合征患者是手術的禁忌證。對處于早期PD、藥物治療顯效的患者,不宜手術治療。手術對肢體震顫和（或）肌強直有較好療效,但對軀體性中軸癥狀,如姿勢步態(tài)異常、平衡障礙無明顯療效。手術方法主要有神經(jīng)核毀損術和腦深部電刺激術（DBS）,DBS因其相對無創(chuàng)、安全和可調(diào)控性而作為主要選擇。手術靶點包括蒼白球內(nèi)側(cè)部、腦腹中間核和丘腦底核,其中丘腦底核DBS對震顫、強直、運動遲緩和異動癥的治療效果最為顯著［5］。中醫(yī)藥以其獨特的理論體系和卓越的臨床療效，在帕金森病的治療中逐漸受到重視。中醫(yī)藥通過補氣血、益精髓、化痰通絡、息風止痙等,調(diào)節(jié)機體免疫系統(tǒng),促進腦細胞的修復和再生,改善腦部血液循環(huán)；刺激大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺的分泌并平衡多巴胺系統(tǒng)功能，同時也刺激大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害神經(jīng)元的再生，從而逆轉(zhuǎn)了帕金森病的發(fā)展。此外，教育、心理疏導、支持、營養(yǎng)和鍛煉也是PD治療中不容忽視的輔助措施。PD的治療沒有絕對的固定模式，因為不同患者之間的癥狀可有區(qū)別，對治療的敏感性也存在差異，同一患者在不同病情階段對治療的需求也不一樣,所以PD的治療也要相應個體化。因此,以上觀點可能僅適用于一般規(guī)律，在臨床應用時，需注意詳細了解患者的病情（疾病嚴重度、癥狀類型等）、治療反應情況（是否有效、起效時間、作用維持時間、“開期”延長和“關期”縮短時間、有無不良反應或并發(fā)癥）等，結(jié)合自己的治療經(jīng)驗，遵循原則，正確使用，靈活掌握，以期達到理想的治療效果。

隨著分子生物學技術的發(fā)展，作為生物醫(yī)學前沿的人類基因組計劃研究步入實質(zhì)性階段，基因治療成為熱門?；蛑委熌芊窠o人類帶來巨大的革命，已成為現(xiàn)代醫(yī)學大家的研究方向。所謂基因治療是指把目的基因?qū)氚屑毎退拗黧w內(nèi)，通過基因組合，成為宿主遺傳物質(zhì)的一部分，糾正錯誤的基因表達和基因表達的錯誤，以達到治療的目的［6］。通常包括四方面的內(nèi)容：基因修正——糾正缺陷基因的突變堿基序列；基因置換——由正常基因換掉疾病基因；基因修飾——將目的基因?qū)氩∽兗毎幕?，其表達產(chǎn)物用以修飾缺陷基因?qū)е碌募毎δ墚惓?，或使正常功能得以加強；基因失活——應用反義技術封閉不該表達的基因，以抑制有害基因，或直接抑制有害基因的表達?；蛑委烶D的手段,包括向腦內(nèi)移植能提高紋狀體DA水平的各種酶類基因以及能促進黑質(zhì)神經(jīng)元存活的神經(jīng)營養(yǎng)因子等基因的運載細胞,或?qū)⑦@些基因通過病毒性載體直接注入腦內(nèi)（如紋狀體、丘腦底核等）［7］,均展示了良好的應用前景。

開展帕金森病的臨床前基因治療實驗研究,而GAD基因治療是PD治療的新思路［8～11〗。這種方法不能治愈，但確能改善PD的特征性癥狀。由于外科手術毀損STN曾是PD的常規(guī)治療手段之一。因此，這種方法如果存在安全等問題，還可以對病人重新實施手術治療。同時應該看到,動物實驗獲得的結(jié)果還有一定的局限性,如基因?qū)雽φZ言的影響只能從人類臨床實驗中獲得，況且腦有別于其他器官，外源基因整合還可能影響病人整體生物學行為，也可能改變某些基因的基本功能，其副作用可能像移植研究那樣需要幾年甚至十幾年才能顯現(xiàn)出來，而且歷史上也有基因治療失敗的例子。這正是因為人體是一個復雜的系統(tǒng)，各個子系統(tǒng)之間有復雜的相互關系。因此，是否規(guī)模開展GAD基因治療還需要審慎待之。

專家通過研究遺傳性帕金森病患者的基因缺失，發(fā)現(xiàn)了引起多巴胺神經(jīng)細胞死亡的細胞機制，多巴胺神經(jīng)細胞死亡是帕金森病的主要特征?？蒲行〗M發(fā)現(xiàn)，帕金基因在控制神經(jīng)細胞存活的、被稱為“Akt”的信號路徑方面發(fā)揮著重要作用，這種作用與過去人們認為帕金基因所發(fā)揮的作用截然不同。有關研究在新出版的《自然細胞生物學》雜志上?？茖W家最近還發(fā)現(xiàn)，“Akt”的信號路徑與其他除帕金森病之外的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病也有關聯(lián)?？蒲行〗M發(fā)現(xiàn)，Akt路徑與帕金基因之間存在相互作用關系，這暗示著，帕金森病和其他神經(jīng)變性疾病有相同的細胞死亡機制，也將為科學家未來在研究帕金森病新療法方面提供了全新的目標。人類攻克帕金森病仍有很長的路要走，尚有不少難題有待在今后實踐中予研究解決。讓我們記住著名的系統(tǒng)科學家拉茲洛教授的話：“今天我們正目睹一場思維方式的轉(zhuǎn)化：轉(zhuǎn)向嚴謹精細而又整體的理論。這就是說：要構成擁有它們自己的性質(zhì)和關系集成的集合體，按照同整體聯(lián)系在一起的事實和事件來思考［12］?！?/p>

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